Митохондриальные механизмы химиорезистентности

Савельева-Кулик Н.О.

Редакция журнала «Український медичний часопис»

Резюме. Результаты исследования демонстрируют новые представления о векторе профилактики развития химиорезистентности у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Роль митохондриальной ДНК в иммунорегуляции
Геном человека представлен не только нуклеарной, но и митохондриальной ДНК, которая наследуется по материнской линии и кодирует белки, необходимые для процессов окислительного фосфорилирования. Тысячи копий кольцевой митохондриальной ДНК присутствуют в большинстве клеток организма и структурированы в комплексы более высокого порядка, известные как нуклеоиды. Кроме того, митохондрии являются платформами противовирусных сигнальных механизмов, и благодаря бактериальному происхождению эти ДНК и другие митохондриальные компоненты инициируют каскад врожденных иммунных реакций и развитие воспалительных процессов.

Ранее было доказано, что высвобождение митохондриальной ДНК в цитоплазму клетки приводит к экспрессии интерферонстимулированного гена (interferon-stimulated gene - ISG), способствуя активации противовирусного иммунитета. В недавнем исследовании, проведенном сотрудниками Йельской школы медицины (Yale School of Medicine), США, и Института биологических исследований Солка (Salk Institute for Biological Studies), США, представление о физиологической роли митохондрий было расширено. В частности, установлено, что митохондрии являются триггерной структурой в каскаде молекулярных сигналов тревоги в условиях стресса, включая химические факторы – например, химиотерапевтические воздействия. Материалы исследования опубликованы в издании «Nature Metabolism» 9 декабря 2019 года. Выводы проведенной работы, по мнению авторов, презентуют новый ракурс поиска методов лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, в частности возможностей преодоления химиорезистентности опухолей.

Последствия альтерации митохондриальной ДНК
В серии предыдущих экспериментальных наблюдений группой ученых Научной лаборатории Джеральда С. Шадела (Gerald S. Shadel) было установлено, что реакция клеток на искажение структуры митохондриальной ДНК подобна реакции на вирусную инвазию. Указанное, в частности, проявляется в высвобождении вирусных частиц из митохондрий в цитоплазму, активации иммунного ответа и повышении напряженности защитных механизмов клетки. Целью нового исследования стало углубленное изучение молекулярных путей активации при высвобождении поврежденной митохондриальной ДНК во внутриклеточное пространство. Свое внимание ученые сосредоточили на ISG, экспрессия которых обычно активируется наличием вирусных возбудителей. Однако установлено, что указанные гены являются совокупностью разных подгрупп, отдельные из которых могут реагировать на наличие вирусов. В то же время та же совокупность генов может активироваться в онкоклетках, которые развили устойчивость к химиотерапии с применением ДНК-токсических средств, в частности к доксорубицину.

Ранее было известно, что терапевтический эффект доксорубицина обусловлен воздействием на компоненты ядерной ДНК. Однако по результатам новой работы установлено, что лекарственное средство также вызывает повреждения митохондриальной ДНК, активируя экспрессию определенного типа ISG. Указанная подгруппа ISG, по выводам исследователей, исполняет протекторную роль по отношению к повреждениям ядерной ДНК, таким образом способствуя формированию повышенной резистентности к воздействиям химиотерапевтических средств. В течение экспериментального наблюдения ученые моделировали митохондриальный стресс в клетках меланомы. В результате констатировано повышение резистентности онкоклеток к применению доксорубицина как in vitro, так и у лабораторных грызунов с онкологическим процессом.

Комментируя полученные данные, авторы отметили, что причины подобной резистентности обусловлены множественностью копий митохондриальной ДНК в большинстве клеток организма. Кроме того, ограничение путей репарации митохондриальной ДНК обуславливает ее роль высокочувствительного акцептора стрессорных генетических влияний. В большинстве случаев чувствительность митохондриальной ДНК к повреждениям выступает важным механизмом предотвращения разрушения здоровых клеток. В то же время экстраполяция этих данных на патологические процессы в раковых клетках означает, что доксорубицин, первично повреждая митохондриальную ДНК и инициируя молекулярные сигналы тревоги, может быть менее эффективным при разрушении ядерной ДНК онкоклеток.

Выводы и перспектива дельнейших поисков
Таким образом, в качестве главного вывода проведенного исследования ученые представили тезис о том, что путь предотвращения повреждения митохондриальной ДНК или ее высвобождения в цитозоль во время проведения химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями может стать возможностью предотвращения развития такого варианта химиорезистентности. Перспективы дальнейших исследований авторы видят в изучении конкретных механизмов повреждения и высвобождения митохондриальной ДНК, а также путей репарации нуклеарной ДНК, опосредованных влияниями ISG.

Salk Institute (2019) Mitochondria are the ‘canary in the coal mine’ for cellular stress: How some cancers resist chemotherapy. ScienceDaily, Dec. 14.
Wu Z., Oeck S., West A.P. et al. (2019) Mitochondrial DNA stress signalling protects the nuclear genome. Nat. Metab., 1: 1209–1218. DOI: 10.1038/s42255-019-0150-8.

Наталья Савельева-Кулик
Ссылка на оригинал статьи: https://www.umj.com.ua/article/169404/mitohondrialni-mehanizmi-himiorezistentnosti