Фінальні результати 5-річного клінічного дослідження DASISION: дазатиніб vs іматиніб у раніше не лікованих пацієнтів із хронічною мієлоїдною лейкемією

Jorge E. Cortes, Giuseppe Saglio, Hagop M. Kantarjian, Michele Baccarani, Jiˇr´ı Mayer, Concepcion´ Boqu´e, Neil P. Shah, Charles Chuah, Luis Casanova, Brigid Bradley-Garelik, George Manos, and Andreas Hochhaus.

Актуальність
У цій статті подається аналіз 5-річних даних клінічного дослідження фази 3 DASISION, у якому порівнювався вплив дазатинібу та іматинібу на раніше не лікованих пацієнтів із хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ) у хронічній фазі (ХФ). Дослідження також включало вивчення довготривалої ефективності та безпечності.

Пацієнти та методи
Пацієнтам з нещодавно діагностованою ХМЛ-ХФ було випадковим чином призначено дазатиніб по 100 мг один раз на день (n = 259) або іматиніб 400 мг один раз на день (n = 260).

Результати
Розподіл пацієнтів
519 пацієнтів, яких було включено в дослідження DASISION, було рандомно розподілено на дві групи: 259 мали приймати дазатиніб, і 260 – іматиніб. На момент залучення в дослідження пацієнти кожної групи мали збалансовані базові характеристики. Через 5 років 61% пацієнтів, які отримували лікування дазатинібом і 63% пацієнтів, які приймали іматиніб, ще й досі перебували на початковій терапії. Медіана середньодобової дози для лікованих пацієнтів становила 99 мг (діапазон від 21 до 139 мг) для дазатинібу та 400 мг (діапазон від 125 до 741 мг) для іматинібу. Пацієнти, які припинили свою участь в дослідженні через його завершення, отримували 99 мг (діапазон від 56 до 139 мг) дазатинібу та 400 мг (діапазон 287 до 741 мг) іматинібу, а пацієнти, які припинили свою участь в дослідженні внаслідок усіх інших причин, отримували 95 мг (діапазон від 21 до 127 мг) дазатинібу та 400 мг (діапазон від 125 до 740 мг) іматинібу. Після завершення дослідження пацієнти найчастіше продовжили лікування такими лікарськими засобами: іматиніб (19%), нілотиніб (9%), дазатиніб (3%) та гідроксисечовина (2%) для групи дазатинібу та дазатиніб (16%), іматиніб (11%) , нілотиніб (9%) та гідроксисечовина (3%) для групи іматинібу. Про всі інші варіанти лікування ХМЛ, які застосовувались після завершення клінічного дослідження, повідомлялось у менше ніж 2% пацієнтів. Деякі пацієнти продовжували лікування, отримане впродовж DASISION, після відміни досліджуваного препарату.

Ефективність
Кумулятивно, 5-річна частота великої молекулярної відповіді (ВМВ) та молекулярної відповіді (МВ) становила 76% та 42% для дазатинібу і 64% та 33% для іматинібу, відповідно (P =.0022 та P = .0251, відповідно). Серед представників групи дазатинібу та іматинібу, які відповіли на лікування впродовж 5 років спостереження, 28% та 26% мали повну цитогенетичну відповідь (ПЦГВ), 52% та 49% - ВМВ, 39% та 28% - МВ і 25% та 18% - МВ відповідно. Після закінчення дослідження пацієнтам не потрібно було надавати зразки кісткового мозку для проведення цитогенетичного дослідження, що, можливо, обумовлює низькі показники ПЦГВ в обох групах. ВМВ та МВ оцінювали також за Euro-score. Значущі відмінності між пацієнтами, які отримували дазатиніб та іматиніб, спостерігалися за показником ВМВ у групі низького ризику (P= .001) та МВ у групі проміжного ризику (P = .0218).

Розрахункова 5-річна загальна виживаність становила 91% для дазатинібу та 90% для іматинібу (КН 1.01; 95% ДІ, від 0.58 до 1.73). При аналізі очікуваної тривалості життя за віком при встановленні діагнозу, скоригована за віком тривалість життя пацієнтів із ХМЛ-ХФ в обох групах DASISION наблизилась до пацієнтів із зовнішньої групи, що не є хворими на ХМЛ. Серед померлих з причин, пов’язаних з ХМЛ, було більше пацієнтів групи іматинібу (n = 17), ніж з групи дазатинібу (n = 9); однак, пов'язана 5-річна загальна статистично не відрізнялась (P = .1192; КН 0,53; 95% ДІ, 0,24-1,19).

Розрахункова 5-річна безрецидивна виживаність становила 85% для дазатинібу та 86% для іматинібу (КН 1,06; 95% ДІ, від 0,68 до 1,66). При спостереженні після припинення лікування по завершенні дослідження було виявлено, що у 4,6% та 7,3% пацієнтів, які отримували дазатиніб та іматиніб відповідно, 5 років потому відбувся перехід з хронічної фази у фазу акселерації або фазу бластного кризу. У двох пацієнтів з групи іматинібу зміна фази відбулась між 3 та 5 роками, у групі дазатинібу за цей період фаза не змінилась у жодного.

Як повідомлялося раніше, в групі дазатинібу спостерігався більший відсоток пацієнтів, які досягли BCR-ABL1 # 10% (IS) за 3 місяці, порівняно з пацієнтами групи іматинібу (84% та 64%, відповідно). Співвідношення пацієнтів, лікованих дазатинібом, до 65 років включно та старше 65 років, які досягли BCR-ABL1 # 10% (IS) за 3 місяці, були схожими, так само як і в групі іматинібу. В обох групах пацієнти, які досягли BCR-ABL1 # 10% (IS) за 3 місяці, частіше мали ПЦГВ, ВМВ та МВ за 5 років, а також демонстрували вищі показники загальної та безрецидивної виживаності, при цьому частота зміни фаз була нижчою (3% проти 14%-15% у пацієнтів, які не досягли BCR-ABL1 # 10% за 3 місяці).

Аналіз мутацій
Виявлення мутацій BCR-ABL1 було заплановане для всіх пацієнтів під час лікування або після припинення дослідження. З наявних зразків було проведено аналіз мутацій у 200 пацієнтів (81%) з групи дазатинібу та у 214 пацієнтів (83%) з групи іматинібу. Мутації були виявлені у 15 (8%) з 200 пацієнтів та у 19 (9%) з 214 пацієнтів у групах дазатинібу та іматинібу відповідно. Мутації T315I були виявлені у восьми пацієнтів з групи дазатинібу та не було виявлено у жодного пацієнта з групи іматинібу. Більшість пацієнтів, які мали мутації, припинили лікування внаслідок прогресування або невдачі лікування (група дазатинібу: n = 13 з 15 пацієнтів; група іматинібу: n = 14 з 19 пацієнтів).

Безпечність
Протягом 5 років дослідження не спостерігалося ніяких непередбачуваних побічних ефектів (ПЕ) в обох групах. Загалом, більшість ПЕ, про які було повідомлено в обох групах препаратів, мали 1 або 2 ступінь тяжкості. 15% ПЕ в групі дазатинібу та 11% ПЕ в групі іматинібу становили 3-4 ступені тяжкості. Гематологічні ПЕ 3 та 4 ступенів частіше зустрічались у групі дазатинібу порівняно з іматинібом (нейтропенія: 29% проти 24%; анемія: 13% проти 9 % і тромбоцитопенія: 22% проти 14% відповідно). За винятком плеврального випоту, пов’язані з лікуванням негематологічні ПЕ менш часто фіксувались у групі дазатинібу, ніж іматинібу, або були співставними. ПЕ, пов'язані з лікуванням, були в цілому керованими, і призвели до відміни препарату у 16% та 7% пацієнтів з груп дазатинібу та іматинібу відповідно.
Плевральний випіт, пов'язаний з лікуванням, частіше зустрічався в групі дазатинібу (28%), ніж іматинібу (0,8%). В групі дазатинібу, у 66 пацієнтів (26%) було зафіксовано плевральний випіт 1 або 2 ступеня, у 7 пацієнтів (3%) – 3-4 ступеня, і жодного випадку 5 ступеня. Плевральний випіт розвинувся на 1 році лікування приблизно у 8% пацієнтів підвищеного ризику з групи дазатинібу, і частота виникнення залишалась порівняно такою ж у кожному наступному році. Відсоток пацієнтів, у яких розвинувся плевральний випіт, був більшим у віці від 65 років (15 з 25 пацієнтів; 60%) порівняно з пацієнтами молодше 65 років (58 з 233 пацієнтів; 25%). Лікувальна тактика при плевральному випоті, пов’язаному з терапією, включала переривання лікування (62%) та/або зниження дози (41%), діуретики (47%), кортикостероїди (32%) або терапевтичний торакоцентез (12%). Лише 15 пацієнтам (6%) відмінили дазатиніб, і лише одному пацієнту відмінили іматиніб внаслідок вираженого плеврального випоту. Поява плеврального випоту не погіршувала відповідь на лікування: 71 пацієнт (96%) досягнув ПЦГВ, 61 (82%) досягнув ВМВ, а 37 (50%) – МВ.
Легенева гіпертензія (ЛГ), діагностована за допомогою двовимірної ехокардіографії, була зафіксована у 14 пацієнтів, які отримували лікування дазатинібом (5%), та у одного пацієнта, який лікувався іматинібом (0,4%). З 14 діагнозів ЛГ у пацієнтів групи дазатинібу, у 9 пацієнтів спостерігався також плевральний випіт. ВООЗ рекомендує катетеризацію правих відділів серця для підтвердження середньої та важкої докапілярної ЛГ та встановлення діагнозу легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ). Однак ця процедура проводилась лише одному пацієнту з ЛГ, який лікувався дазатинібом, і ЛАГ не підтвердилась. Решта 13 пацієнтів з ЛГ не оцінювались за цими критеріями. З 14 діагнозів ЛГ 12 були пов'язані з лікуванням.

Оскільки під час терапії ХМЛ інгібіторами тизозинкінази (ІТК) раніше було описано випадки артеріальних ішемічних подій, було приділено увагу побічним ефектам з боку серцево-судинного, цереброваскулярного та периферичного судинного русла. Артеріальні ішемічні події були рідкісними як у групі дазатинібу (5%), так і в групі іматинібу (2%). 7 з 10 серцево-судинних ішемічних подій сталися протягом 1 року лікування дазатинібом; більшості пацієнтів було відновлено терапію, побічні ефекти з боку серцево-судинної системи більше не повторювались. Крім того, 2 пацієнти з групи дазатинібу (іматиніб n = 0) пережили транзиторну ішемічну атаку, а 2 пацієнти з групи іматинібу (дазатиніб n = 0) мали периферичні артеріальні захворювання. Не було зафіксовано жодного випадку інсульту.

За 5 років спостереження було зафіксовано 26 смертей пацієнтів (10%) в обох групах, частина з них – протягом 30 днів з моменту останнього введення препарату (8 пацієнтів [3%] у групі дазатинібу та 5 пацієнтів [2%] у групі іматинібу). Було також повідомлено про 4 випадки смертей, зафіксовані після початку наступної терапії ХМЛ: 3 пацієнти, які до цього лікувались дазатинібом, та 1 пацієнт, який до цього лікувався іматинібом (зміна відбулась n = 3 на нілотініб; n = 1 – на нілотиніб та іматиніб після відміни дазатинібу). Загалом причини смерті включали серцево-судинні захворювання (дазатиніб n = 2; іматиніб n = 1); прогресування захворювання (дазатиніб n = 9; іматиніб n = 17); інфекційні захворювання (дазатиніб n = 11; іматиніб n = 1); інші злоякісні новоутворення, септичний шок та серцеву недостатність, поліорганну недостатність та анасарку (дазатиніб, по n = 1 з кожної причини); ускладнення при трансплантації стовбурових клітин і невідому причину (іматиніб по n = 2 з кожної причини); сильний біль у грудях, клінічну детеріорацію та збільшення ступеню важкості загального стану, фатальну кровотечу (іматиніб, по n = 1 з кожної причини). 4 з тих 11 пацієнтів групи дазатинібу, які померли від інфекції, померли протягом 30 днів після останнього введення препарату (менінгоенцефаліт, спричинений Klebsiella; сепсис, пневмонія та невідома причина). Решта 7 пацієнтів померли від різних форм інфекції (енцефаліт, аспіраційна пневмонія, легенева інфекція, жовтяниця / малярійна лихоманка, сепсис, септичний шок та невідома причина) між 69 днем та 4,5 роками після останнього введення препарату, у 2 пацієнтів відбувся перехід до фази акселерації / бластного кризу перед смертю. Тільки в одного пацієнта, який помер внаслідок інфекції, була зафіксована нейтропенія, і цей пацієнт припинив застосування дазатинібу більше ніж за 4 роки до смерті.

Висновки
Ці кінцеві результати клінічного дослідження DASISION підтверджують доцільність застосування дазатинібу в дозі 100 мг один раз на добу в якості безпечного та ефективного препарату першої лінії для довготривалого лікування ХМЛ-ХФ.

Послання на оригінальне джерело

dasatinib promo 1

dasatinib promo 2

dasatinib promo 3

dasatinib promo 4