Лікування еверолімусом при нейроендокринних пухлинах: останні результати та клінічний потенціал

Sara Pusceddu, Elena Verzoni, Natialie Prinzi, Alessia Mennitto, Daniela Femia, Paolo Grassi, Laura Concas, Claudio Vernieri, Giuseppe Lo Russo, and Giuseppe Procopio

Анотація

Нейроендокринні пухлини (НЕП) – це гетерогенний клас захворювань, що характеризуються складнощами в лікуванні. Доклінічні дані показують, що сигнальний шлях PI3K/AKT/ mTOR відіграє центральну роль у патогенезі та прогресуванні НЕП. Еверолімус є прямим інгібітором цього шляху, і тому ця молекула є цілком обґрунтованою стратегією лікування НЕП в клінічній практиці. Ефективність та безпека еверолімусу була продемонстрована у клінічних дослідженнях RADIANT. У цій роботі прокоментовано результати досліджень RADIANT та інші останні доказові дані опублікованих клінічних випробувань еверолімусу, та обговорено роль еверолімусу в лікуванні НЕП на сьогоднішній день.

Ключові слова: еверолімус, нейроендокринні пухлини, клінічні дослідження RADIANT


 Вступ

Нейроендокринні пухлини (НЕП) – це гетерогенний клас новоутворень, захворюваність на які зростає у всьому світі [Fraenkel et al. 2012]. Поведінка пухлини та виживаність пацієнтів багато в чому залежать від низки різних факторів, таких як гістологія пухлини, первинна локалізація, стадія та індекс проліферації [Panzuto et al. 2014].

Ведення пацієнтів із НЕП є складним завданням, тому в клінічних дослідженнях активно розглядаються ефективні та безпечні терапевтичні варіанти лікування цих пухлин. Зокрема, таргетна терапія такими препаратами, як сунітиніб та еверолімус, продемонструвала багатообіцяючі результати і тому увійшла в клінічну практику [Barbieri et al. 2014; Kulke et al. 2008; Raymond et al. 2011; Ito et al. 2013; Yao et al. 2008, 2010; Pavel et al. 2011; Yao et al. 2011, 2016].

Основна частина доказових доклінічних даних демонструє, що сигнальний шлях PI3K/AKT/mTOR відіграє центральну роль у патогенезі та прогресуванні НЕП [Manfredi et al. 2015; Yao et al. 2008; Pusceddu et al. 2016a; Procopio et al. 2012; Pusceddu et al. 2016]. Еверолімус є прямим інгібітором цього шляху, і тому використання цієї молекули є цілком обґрунтованою стратегією лікування НЕП в клінічній практиці. Ефективність та безпека еверолімусу була продемонстрована в дослідженнях RADIANT [Yao et al. 2010; Pavel et al. 2011; Yao et al. 2011, 2015]. У цій роботі прокоментовано результати досліджень RADIANT та інші останні доказові дані опублікованих клінічних випробувань еверолімусу, та обговорено роль еверолімусу в лікуванні НЕП на сьогоднішній день.

Еверолімус у лікування пацієнтів із НЕП підшлункової залози

Відкрите дослідження фази II RADIANT 1 оцінювало ефективність та безпеку еверолімусу у пацієнтів з метастатичними НЕП підшлункової залози (пНЕП), які прогресували на попередній хіміотерапії [Yao et al. 2010]. Пацієнтів стратифікували на групу лише еверолімусу в дозі 10 мг/добу (n = 115) та групу еверолімусу в дозі 10 мг/добу + октреотид довготривалого вивільнення (ДТВ) (n = 45). При центральному аналізі частота часткової відповіді (partial response) становила 9,6% в групі лише еверолімусу та 4,4% в групі еверолімусу + октреотиду ДТВ; стабільна хвороба (stable disease) становила відповідно 67,8% та 80,0%. Медіана безрецидивної виживаності (БРВ) становила 9,7 місяця в групі лише еверолімусу та 16,7 місяців в групі комбінованої стратегії. Виходячи з цього, було висловлено припущення, що еверолімус в дозі 10 мг/добу, з супутнім октреотидом ДТВ, демонструє обнадійливий ступінь протипухлинної активності у пацієнтів із поширеними пНЕП та невдачею попередньої хіміотерапії.

На додаток до дослідження RADIANT 1, міжнародне рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження фази III RADIANT 3 оцінювало пацієнтів із поширеними пНЕП (низького або проміжного ступеню диференціації), у яких було виявлено рентгенологічну прогресію протягом 12 місяців до моменту залучення в дослідження [Yao et al. 2012]. Це найбільше дослідження, яке коли-небудь проводилося відносно НЕП. Пацієнтам були випадково призначені або еверолімус в дозі 10 мг/день (n = 207) + найкраща підтримуюча терапія, або плацебо (n = 203). Слід зазначити, що пацієнтам з групи плацебо, у яких було виявлено рентгенологічну прогресію під час дослідження (73%), пропонували перейти на відкритий еверолімус. Медіана БРВ була більшою в групі еверолімусу порівняно з плацебо [11,0 проти 4,6 місяців; коефіцієнт небезпеки (КН), 0,35; 95% довірчий інтервал (ДI), 0,27–0,45; р <0,001]. Статистичний аналіз показав, що прогнозована частка пацієнтів, які не прогресуватимуть протягом 18 місяців, становила 34% (95% ДІ, 26–43) в групі еверолімусу та 9% (4–16) в групі плацебо. Слід зазначити, що перевага еверолімусу щодо БРВ була послідовною у всіх аналізованих підгрупах, незалежно від віку, статі, етнічної приналежності, попереднього прийому пацієнтами аналогів соматостатину (АСС), стану працездатності та ступеню диференціації пухлини. Ці дані дозволяють припустити, що еверолімус ефективний у всіх пацієнтів із високодиференційованими або помірнодиференційованими пНЕП, без жодних параметрів, які можуть припускати виключення з програми лікування. З іншого боку, загальна виживаність була однаковою в обох групах (КН, 1,05; 95% ДІ, 0,71–1,55), найімовірніше через велику кількість пацієнтів, які перейшли на еверолімус з плацебо.

Цікаво, що вплив попередньої хіміотерапії на ефективність еверолімусу оцінювали в недавньому субаналізі дослідження RADIANT 3 [Lombard-Bohas et al. 2015]. Серед залучених пацієнтів 204 (50%) були такими, що не отримували жодної хіміотерапії попередньо. Еверолімус подовжував БРВ незалежно від попередньої хіміотерапії (група попередньої хіміотерапії: 11,0 місяці з еверолімусом і 3,2 місяці з плацебо; КН, 0,34; 95% ДІ, 0,25–0,48; р <0,0001; група без попередньої ХТ: 11,4 проти 5,4 місяці; КН, 0,42; 95% ДІ, 0,29–0,60; р <0,0001).

Еверолімус у лікуванні пацієнтів з НЕП та карциноїдним синдромом: клінічне дослідження RADIANT 2

Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фази ІІІ RADIANT 2 оцінювало комбінацію еверолімусу в дозі 10 мг/добу та октреотиду ДТВ порівняно лише з откреотидом ДТВ у 429 пацієнтів, які мали НЕП низького чи помірного ступеню диференціації та карциноїдний синдром [Pavel et al. 2011]. Медіана БРВ при центральній оцінці, первинна кінцева точка дослідження, складала 16,4 місяця для комбінації та 11,3 місяця для лише октреотиду ДТВ. КН прогресії між двома групами не досяг статистичної значущості (0,77, 95% ДІ, 0,59–1,00). Ці результати не відповідали тим, які були повідомлені під час локальної оцінки БРВ, в результаті якого була виявлена перевага еверолімусу (12,0 місяців проти 8,6; КН, 0,78, 95% ДІ, 0,62–0,98). Крім того, слід зазначити, що стан працездатності за критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я був гіршим у групі комбінації порівняно з групою лише октреотиду. Більше того, пацієнти, розподілені в групу комбінованої терапії, мали більш високу частоту легеневих первинних пухлин та ураження кісток, мали більш високі значення хромограніну А (ХГА) на момент залучення в дослідження та були попередньо ліковані у більшому обсязі. Ці дисбаланси сприяли відсутності статистичних відмінностей між двома групами щодо БРВ, що було також виявлено при спеціальному багатофакторному аналізі [Pusceddu et al. 2016; Yao et al. 2012].

Результати дослідження RADIANT 2 спонукали до проведення субаналізу. Субаналіз, що включав пацієнтів лише з легеневими НЕП (еверолімус + октреотид ДТВ n = 33; лише октреотид ДТВ, n = 11), показав у 2,4 рази більшу БРВ у комбінованій групі, пов'язану зі зниженням ризику прогресування на 28% (13,6 проти 5,6 міс; КН, 0,72; 95% ДІ, 0,31–1,68) [Fazio et al. 2013]. У цьому ж аналізі було повідомлено про зменшення розмірів пухлини у більш як вдвічі в групі пацієнтів, які отримували еверолімус + октреотид, порівняно з пацієнтами, які отримували лише октреотид ДТВ (67% проти 27%).

Інший підгруповий аналіз пацієнтів з колоректальними НЕП продемонстрував загалом подібні результати [Castellano et al. 2013]. Детальніше: у 19 пацієнтів групи еверолімус + октреотид ДТВ було зафіксовано 4-кратне подовження БРВ порівняно з 20 пацієнтами з групи монотерапії октреотидом (29,9 проти 6,6; КН, 0,34; 95% ДІ, 0,13–0,89; р = 0,011). Крім того, зменшення пухлин частіше фіксувалось при комбінованому лікуванні (67% проти 37%).

Ще один нещодавній субаналіз дослідження RADIANT 2 оцінював вплив попереднього лікування АСС на ефективність лікування еверолімусом [Anthony et al. 2015]. У 339 пацієнтів, які отримували еверолімус та октреотид ДТВ, була зафіксована більша медіана БРВ, незалежно від попереднього впливу АСС (з попереднім впливом: БРВ 14,3 міс, 95% ДІ, 12,0–20,1; без попереднього впливу: 25,2 міс, 95% ДІ, 12,0 – не зафіксовано) порівняно з пацієнтами групи монотерапії октреотидом ДТВ (з попереднім впливом: 11,1 міс, 95% ДІ, 8,4–14,6; без попереднього впливу: 13,6 міс, 95% ДІ, 8,2–22,7).

Еверолімус у лікуванні пацієнтів з легеневими чи шлунково-кишковими НЕП

Клінічне дослідження фази II комбінації еверолімус + октреотид ДТВ в якості першої лінії лікування для пацієнтів з раніше нелікованими, високодиференційованими шлунково-кишково-підшлунковими НЕП та легеневими НЕП, функціональними та нефункціональними, продемонструвало загальну частоту відповіді 18% [2% повна відповідь / complete response та 16% часткова відповідь / partial response], з рівнем контролю захворювання 92%; отримані відповіді, як правило, були тривалими (>6 місяців) [Bajetta et al. 2014].

Ефективність еверолімусу у пацієнтів з високодиференційованими (G1 або G2) поширеними НЕП шлунково-кишкового (ШКТ) або легеневого походження також оцінювали в дослідженні RADIANT 4, проспективному, багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні фази III [Yao et al. 2016]. Пацієнти отримували еверолімус в дозі 10 мг/добу (n = 205) або плацебо (n = 97) плюс найкраща підтримуюча терапія. Всього 175 пацієнтів мали ШКТ-НЕП та 90 мали НЕП легенів.

Згідно з централізованим аналізом, у пацієнтів групи еверолімусу було виявлено майже в 3 рази більшу медіану БРВ, ніж у пацієнтів контрольної групи (11,0 проти 3,9 міс, КН, 0,48; 95% ДІ, 0,35–0,67; р <0,00001). Ці результати були підтверджені при локальній оцінці (14,0 проти 5,5 місяців) та спостерігалися у всіх аналізованих підгрупах, включаючи пацієнтів із захворюваннями легенів та пацієнтів із ШКТ-НЕП. Однак, при порівнянні пацієнтів з кращими прогнозами (апендикс, сліпа кишка, порожня кишка, клубова кишка, дванадцятипала кишка та НЕП невідомої первинної локалізації) та пацієнтів з гіршими прогнозами (легені, шлунок, пряма кишка та товста кишка, крім сліпої кишки), кращий показник КН прогресування або смерті спостерігався у пацієнтів із гіршим прогнозом (0,43 для еверолімусу проти плацебо) та у пацієнтів із помірнодиференційованими НЕП G2 (0,49 для еверолімусу проти плацебо). При цьому, КН прогресування або смерті в підгрупі «кращого прогнозу» становив 0,63 для еверолімусу проти плацебо, та КН для пацієнтів із високодиференційованими НЕП G1 – 0,57.

Показник зменшення пухлини становила 64% у групі еверолімусу та 26% у групі плацебо. Коефіцієнт контролю захворювання, оцінений за критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) версії 1.0, становив 82,4% та 64,9% відповідно.

Наслідки для клінічної практики

На нашу думку, еверолімус представляє великі надії на успіх у лікуванні НЕП. За результатами великих клінічних випробувань, ефективність еверолімусу послідовно продемонстрована для високодиференційованих НЕП усіх джерел походження. Щодо безпеки, профіль переносимості еверолімусу був послідовним у всіх дослідженнях, при цьому більшість побічних явищ мали легкий або середній ступінь тяжкості; втім слід виділити анемію та гіперглікемію 3/4 ступеня тяжкості (обидва з частотою близько 5%).
Далі ми обговоримо роль еверолімуса в лікуванні різних типів НЕП.

пНЕП (НЕП підшлункової)

Еверолімус, безсумнівно, є одним з найефективніших варіантів лікування пацієнтів з пНЕП. Однак його роль у терапевтичній послідовності (тобто, в якості терапії першого лінії або на наступних лініях лікування) залишається неясною також через наявність ефективних варіантів у цих пацієнтів із вже підтвердженою ефективністю або такою, що наразі оцінюється [сунітиніб, АСС, хіміотерапія, пептидна рецепторна радіонуклідна терапія (ПРРТ) та пазопаніб]. Слід зазначити, що підгруповий аналіз дослідження RADIANT 3 не показав відмінностей у БРВ між попередньо лікованими та пацієнтами, які не отримували лікування [Lombard-Bohas et al. 2015]. Використання еверолімусу в якості першої лінії також визнане доцільним за результатами меншого дослідження в гетерогенній популяції пацієнтів з НЕП різних джерел походження [Bajetta et al. 2014].

Зважаючи на недостатню кількість результатів якісно проведених клінічних досліджень з прямим співставленням, ми вважаємо, що еверолімус завдяки своїй антипроліферативній активності та профілю переносимості має потенціал для використання в першій лінії лікування пацієнтів з G2 пНЕП, у яких спостерігається швидкий розвиток хвороби та високе пухлинне навантаження. З іншого боку, еверолімус може бути кориснішим в якості терапії другого ряду у пацієнтів з G1 пНЕП, у яких часто виявляються низьке пухлинне навантаження та індолентний перебіг захворювання, що може також ефективно лікуватися АСС.

Легеневі НЕП

Дослідження RADIANT 4 стало першим рандомізованим дослідженням, яке показало, що еверолімус ефективний у пацієнтів з легеневими НЕП – класом захворювань, для якого ще не встановлено рекомендованого лікування. За цих умов еверолімус заслуговує на особливу увагу при розгляді в якості терапії першої лінії для пацієнтів із агресивними формами захворювання, включаючи атиповий карциноїд. Більше того, дані на користь еверолімусу в якості терапії другого ряду ще переконливіші, отримані з невеликих ретроспективних або неконтрольованих, гетерогенних серій пацієнтів, порівняно з даними від хіміотерапії та ПРРТ.

Шлунково-кишкові НЕП

Дослідження RADIANT 4 продемонструвало ефективність застосування еверолімусу у пацієнтів із високодиференційованими, поширеними, прогресуючими, нефункціональними ШКТ-НЕП. В цілому, його результати свідчать про те, що гірша ступінь диференціації та гірший прогноз можуть асоціюватись із з вищою ефективністю еверолімусу, хоча для подальшої оцінки цих результатів необхідні конкретні дослідження.

Отже, ми вважаємо, що використання еверолімусу може бути обмежене в якості першочергового вибору для пацієнтів «кращого прогнозу» (НЕП апендикса, сліпої кишки, порожньої кишки, клубової кишки, дванадцятипалої кишки), тому що для цієї групи існує кілька інших варіантів лікування. З іншого боку, еверолімус може набути першочергового значення для лікування менш індолентних ШКТ карциноїдів через відсутність ефективних терапевтичних можливостей для них, окрім АСС.

Майбутні перспективи

Дослідження еверолімусу при лікуванні НЕП активно проводяться, і в даний час триває низка нових досліджень або очікуються кінцеві результати з вже проведених. Крім того, еверолімус досліджують у різних комбінаційних схемах з іншими таргетними препаратами, включаючи сорафеніб та бевацизумаб, темозоломід або пасіреотид. Цікава стратегія, яка також активно досліджується – це поєднання еверолімусу з метформіном, вибудована на основі потенційного антипроліферативного ефекту цієї малої молекули та її здатності контролювати гіперглікемію [Pusceddu et al. 2014b; Pusceddu et al. 2016b]. Ця комбінація розглядається в дослідженні METNET1 [ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT02294006]. Крім того, досліджується також комбінація еверолімусу та АСС або еверолімусу та ПРРТ (наприклад, у дослідженні Luna [Ferolla, 2014]), а також комбінація еверолімусу та темозоломіду в якості першої лінії [ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT02248012]. Іншим цікавим пілотним дослідженням є оцінка еверолімусу за допомогою зовнішньої променевої терапії для лікування метастазів НЕП у печінку [ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT02205515].

Враховуючи високу гетерогенність групи НЕП, ми вважаємо, що клінічні випробування еверолімусу за даних умов повинні зосереджуватися на окремих захворюваннях, щоб забезпечити більш конкретні результати. Цікаво, що ефективність еверолімусу тестується також для низькодиференційованих НЕП (нейроендокринні карциноми НЕК) [ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT02687958]. Більше того, подальшого дослідження вимагає положення еверолімусу в терапевтичному алгоритмі (тобто в якості першої або другої лінії терапії): деякі натяки на це присутні у триваючому дослідженні SEQTOR [ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT02246127]. Це випробування досліджує, яка послідовність хіміотерапії на основі стрептозотоцину та еверолімусу дає кращі результати щодо другої БРВ у високодиференційованих та поширених пНЕП. У той же час дослідження повинні зосереджуватись на виявленні клінічних та біологічних біомаркерів, здатних розрізнити пацієнтів, для яких рекомендовано отримувати еверолімус у першій лінії терапії, а для яких – в наступних.

Заключення

Лікування НЕП залишається складним, головним чином тому, що ці пухлини представляють групу з значною гетерогенністю. Міжнародне дослідження RADIANT продемонструвало значущу ефективність еверолімусу у тисяч пацієнтів з різними підтипами НЕП, що, ймовірно, дозволить вдосконалити терапевтичне ведення таких пацієнтів та надати нові дані для розробки терапевтичних алгоритмів. Однак виявлення оптимальної послідовності лікування та відбір пацієнтів ще слід досліджувати в контрольованих клінічних випробуваннях.

Подяка: Редакційна допомога для підготовки цієї публікації була надана Luca Giacomelli, PhD. Було отримано підтримку внутрішніх фондів.

Фінансування: це дослідження не отримало жодної конкретної дотації від жодного фінансового агентства у державному, комерційному чи некомерційному секторах.

Конфлікт інтересів: Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Оригінальне джерело