Роль азацитидину в лікуванні мієлодиспластичних синдромів (МДС)   


Мієлодиспластичний синдроми (МДС) - це гетерогенна група захворювань, що виникають на рівні стовбурової гемопоетичної клітини і маніфестуючими периферійними цитопеніями внаслідок неефективності гемопоезу і посиленого апоптозу. Морфологічно МДС характеризується ознаками дисплазії однієї або декількох мієлоїдних клітинних ліній в кістковому мозку [1].


Незважаючи на те, що МДС не можна повністю віднести до злоякісних пухлин, непорушними ознаками цієї патології є клональная експансія гемопоетичних клітин-попередників і ризик трансформації в гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) приблизно у 30-40% хворих [2,3].
Захворюваність на МДС становить 4,1 випадок на 100 тис. населення. У європейських країнах серед осіб 50—69 років реєструється 40 нових випадків МДС на 1 млн населення, а серед осіб 70 років і старших — 150 нових випадків


Ураження стовбурової гемопоетичної клітини, що лежить в основі патогенезу МДС, являється наслідком каскаду молекулярних подій, що включають безпосередню зміну генетичного апарату клітини і запуск специфічного епігенетичного механізму – гіперметилювання ДНК. В результаті останнього процесу відбувається вимикання роботи великої кількості генів, що відповідають за пригнічення пухлинного росту і диференціювання нормальних клітин [4].      


Клінічна картина МДС не має будь-яких специфічних симптомів. Прояви хвороби цілком визначаються кількістю залучених мієлоїдних клітин і тяжкістю цитопенії. Найчастіше першою ознакою МДС є анемія (80-85% випадків),  рідше тромбоцитопенія (35-40%) і / або нейтропенія (40%) [7].


Цитогенетичний аналіз дає можливість не тільки встановити діагноз, а і прогнозувати виживаність пацієнта. Найбільш поширена прогностична класифікація – міжнародна бальна прогностична система (IPSS) розроблена не тільки з метою групування, вона є практичним інструментом оцінки прогнозу і вибору тактики лікування для пацієнтів із вперше встановленим діагнозом МДС. 

За IPSS для оцінки прогнозу використовують три критерії – кількість бластних клітин, категорію цитогенетичного ризику і кількість уражених цитопенією ліній. У 2012 р. Greenberg та співавт. переглянули класифікацію IPSS на підставі результатів аналізу прогностичної важливості великої кількості аномалій каріотипу, що дозволило класифікувати їх на 5 цитогенетичних категорій. Згідно з переглянутою прогностичною класифікацією IPSS-R виділяють 5 прогностичних груп захворювання залежно від каріотипу, кількості бластних клітин і ступеня тяжкості окремих цитопеній. 
Цитогенетичний метод FISH-розширює можливості клінічної діагностики МСД синдрому, це дає можливість виявити хромосомні аномалії у низці випадків захворювання. Кількість і тип соматичних мутацій значною мірою визначають прогноз захворювання.

Окрім цього, [6] багато гематологів так само враховують стан пацієнта за індексом коморбідності (MDS-comorbidity index). Єдиним методом лікування МДС, що володіє виліковуючим потенціалом, є трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин, яка, як правило, навіть не розглядається у більшості пацієнтів похилого віку.

В огляді представлені результати завершення клінічних досліджень, що містять доказову базу їх ефективності та безпеки. Обговорюються перспективні комбінації нових протипухлинних агентів для лікування МДС. Базовим методом лікування залишається замісна терапія еритроцитарною масою і, при необхідності, тромбоцитарними і гранулоцитарними концентратами. 

Так, у пацієнтів з низьким рівнем ризику або високим коморбідним індексом використовується низькоінтенсивна терапія азацитидином, децитабіном або леналідомідом офіційно схвалених Міністерством з контролю за продуктами харчування і лікарськими препаратами США (Food and Drug Administration, FDA) і Європейським медичним агентством.

Для МДС низького та проміжного -1 ризику, асоційованих з del (5q), розроблений новий імуномодулюючий препарат леналідомід, а для МДС проміжного -2 та високого ризику - гіпометилюючі агенти азацитидин та децитабін.

Гіпометилюючі агенти азацитидин (5-азацитидин) і децитабін (5-аза-2'-деоксіцітідін) представляють собою оригінальний клас хіміотерапевтичних препаратів, що мають здатність специфічно пригнічувати фермент ДНК-метилтрансферазу, відповідальну за метилювання знову синтезованої ДНК [7,8].

Азацитидин зареєстрований FDA для клінічного застосування в 2004 і розглядається в якості малотоксичних низькоінтенсивних методів лікування МДС, доказова база дослідження AZA-001 дозволила в оновлених рекомендаціях NCCN розглядати азацитидин як пріоритетний метод лікування. Доказова база дослідження AZA-001 дозволила в оновлених рекомендаціях NCCN розглядати азацитидин як пріоритетний метод лікування (категорія доказовості 1) [9].

Згідно результатів  дослідження III фази AZA-001, в яке було включено 358 пацієнтів (медіана віку 69 (38-88) років) з МДС переважно проміжного-2 (43%) і високого ризику (46%) по IPSS [10]. Дизайн протоколу передбачав рандомізацію пацієнтів на терапію азацитидином в дозі 75 мг / м2 підшкірно протягом 7 днів у вигляді 28-денних циклів (n = 179) і один з 3 методів традиційного лікування  (n = 179). 

Вибір варіанту традиційної терапії надавали лікарями до процедури рандомізації, відображаючи умови звичайної клінічної практики: 105 (59%) - ЛСТ; 49 (27%) - низькі дози цитарабіну (20 мг / м2 протягом 14 днів кожні 28 днів) і 25 (14%) - інтенсивна терапія по схемі «7 + 3». У цьому дослідженні частота клінічної ремісії після лікування (ПР + ЧР) становила 29% для азацитидину проти 12% для ТСЛ (P<0.0001) та коефіцієнт гематологічного покращення становив 49% для азацитидину проти 29% для ТСЛ (P < 0,0001) Незалежність від гемотрансфузій досягнута у 45% пацієнтів, які отримували азацитидин і які залежали від переливань еритроцитів на момент включення в дослідження.

Що ще більш важливо, продемонстровано значно тривалішу медіану загальної виживаності в групі азацитидину порівняно з групою ТСЛ (24,5 проти 15,0 місяців відповідно P = 0,0001) Крім того, час до прогресування в ГМЛ як вторинної кінцевої точки дослідження також значно збільшився в групі азацитидину (17,8 проти 11,5 місяців, P<0,0001).
Таким чином, лікування азацитидином подовжує загальну виживаність і знижує ризик прогресування в ГМЛ у пацієнтів з МДС високого ризику.

Висновки 

Затвердження засобів для деметилювання азацитидину й децитабіну для лікування МДС високого ризику є значним успіхом для групи пацієнтів, можливості лікування якої в минулому були дуже обмежені. Можна очікувати, що приблизно 50% пацієнтів з МДС високого ризику дадуть відповідь на азацитидин у вигляді покращення показників периферичної крові, зниження потреби в переливанні крові та підвищення якості життя. Крім того, лікування азацитидином збільшує час до прогресування в ГМЛ і значно збільшує загальну виживаність. Побічні реакції зазвичай передбачувані й піддаються лікуванню за допомогою простих профілактичних заходів. Грунтуючись на цих сприятливих результатах клінічних досліджень, епігенетична терапія азацитидином може розглядатися як первинна терапія вибору для пацієнтів з МДС високого ризику, які не підлягають алогенній ТСК. [11]

Список використаної літератури:
1.Rollison D.E., Howlader N., Smith M.T. et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001–2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood 2008;112(1):45–52.

2.Кохно А.В., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Миелодиспластический синдром. Клин геронтол 2009;15(3):33–46.
3.Sekeres M.A. Epidemiology, natural history, and practice patterns of patients with myelodysplastic syndromes in 2010. J Natl Compr Canc Netw 2011;9(1):57–63.
4. Steensma D.P., Tefferi A. Risk-based management of myelodysplastic syndrome. Oncology (Williston Park) 2007;21(1):43–54.

5. Hopfer O., Komor M., Koehler I.S. et al. DNA methylation profiling of myelodysplastic syndrome hematopoietic progenitor cells during in vitro lineagespecific differentiation. Exp Hematol 2007;
35(5):712–23.


6. Schanz J., Tüchler H., Solé F. et al. New comprehensive cytogenetic scoring system for primary myelodysplastic syndromes (MDS) and oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from an international database merge. J Clin Oncol 2012;30(8):820–9.


7. Creusot F., Acs G., Christman J. Inhibition of DNA methyltransferase and induction of Friend erythroleukemia cell differentiation by 5-azacytidine and 5-aza-2'deoxycytidine. J Biol Chem
1982;257(4):2041–8.

8.Christman J., Mendelsohn N.,Herzog D. et al. Effect of 5-azacytidine on differentiation and DNA methylation in human promyelocytic leukemia cells (HL-60). Cancer Res 1983;43(2):763–9.


9.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™. Myelodysplastic Syndromes v 2.2021. Available at: http://www.nccn.org/ professionals/ physician_gls/pdf/mds.pdf. 

10. Fenaux P., Mufti G.J., Hellstrom-Lindberg E. et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol 2009;10(3):223–32.

11. The role of azacitidine in the management of myelodysplastic syndromes (MDS) KS Götze C Müller-Thomas C Peschel Department of Medicine, Hematology/ Oncology, Technische Universität  München, Munich, Germany