БИКАЛУТАМИД-ВИСТА 150 мг

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

БИКАЛУТАМИД-ВИСТА

(BICALUTAMIDE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: bicalutamide;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бикалутамида 150 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, кросповидон, натрия лаурилсульфат, магния стеарат; оболочка: лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол (ПЭГ 4000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне таблеток — гравировка «ВСМ 150».

Фармакотерапевтическая группа. Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, не оказывающим иного влияния на эндокринную систему. Лекарственное средство связывается с немутантными андрогенными рецепторами («дикого типа»), не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого подавления наблюдается регрессия опухолей предстательной железы. При отмене бикалутамида у определенной части пациентов может возникать синдром отмены.

Клиническая эффективность и безопасность. Бикалутамид, 150 мг, исследовали в ходе терапии пациентов с локализованными (Т1–Т2, N0 или Nx, M0) или местно распространенными (Т3–Т4, N, M0; Т1–Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в процессе трех плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. В этих исследованиях бикалутамид назначали как неотложную гормональную терапию или как вспомогательное средство при радикальной простатэктомии или радиотерапии (главным образом, внешняя дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года у 36,6 % и 38,17 % всех пациентов, принимавших бикалутамид или плацебо соответственно, наблюдалось объективное прогрессирование заболевания. Уменьшение риска объективного прогрессирования заболевания наблюдалось у большинства пациентов в группах, однако было наиболее заметным у тех, кто имел самый высокий риск прогрессирования заболевания. Поэтому клиницисты могут решить, что оптимальной стратегией лечения для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, особенно при адъювантном применении лекарственного средства после радикальной простатэктомии, может быть гормональная терапия до начала прогрессирования заболевания. На момент медианы периода наблюдения 9,7 года никакой разницы в уровне общей выживаемости не наблюдалось, причем смертность составила 31,4 % (отношение рисков (ОР)=1,01; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,94—1,09). Однако при анализе результатов исследовательских подгрупп некоторые тенденции были очевидными. Данные по выживаемости без прогрессирования заболевания и данные по общей выживаемости, основанные на анализе по методу Каплана-Мейера, у пациентов с местно распространенным раком простаты приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Соотношение количества пациентов с местно распространенным раком и пациентов с прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения

Таблица 2

Общая выживаемость у пациентов с местно распространенным раком в подгруппах с различными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только бикалутамид, достоверной разницы в выживаемости без прогрессирования заболевания нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших бикалутамид в качестве адъювантной терапии после радиотерапии (ОР=0,98; 95 % ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР=1,03; 95 % ДИ 0,85–1,25), достоверного отличия в уровне общей выживаемости не наблюдалось. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в ином случае применили бы тактику динамического наблюдения, также наблюдается тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (ОР=1,15; 95 % ДИ 1,00–1,32). Ввиду этого соотношение риск/польза применения бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамида для лечения пациентов с местно распространенным раком простаты без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в 2 исследованиях, в которых приняли участие 480 предварительно не леченных пациентов с раком простаты без метастазирования (М0). На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составил 56 % и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (ОР=1,05; ДИ 0,81–1,36), однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически.

В процессе 2 исследований, в которых приняли участие 805 предварительно не леченных пациентов с метастазированием (М1) при уровне смертности 43 %, бикалутамид был оценен как менее эффективный, чем кастрация, в отношении времени выживаемости (ОР=1,30; ДИ 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до смерти составила 42 дня (6 недель) при медиане выживаемости 2 года. Бикалутамид является рацематом с антиандрогенной активностью, представлен почти исключительно R-энантиомером.

Дети. Никаких исследований с участием детей не проводили (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фармакокинетика.

Абсорбция. Бикалутамид хорошо всасывается после перорального приема. Нет доказательств клинически значимого эффекта приема пищи на биодоступность лекарственного средства.

Распределение. Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат — 96 %, (R)-энантиомер — >99 %) и интенсивно метаболизируется (путем окисления и глюкуронизации), его метаболиты в равной степени выводятся с мочой и желчью.

Биотрансформация. (S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; период полувыведения последнего из плазмы крови составляет примерно 1 неделю.

При ежедневном применении бикалутамида (R)-энантиомер из-за его длительного периода полувыведения кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне примерно 22 мкг/мл наблюдается при применении дневной дозы 150 мг бикалутамида. В стабильной фазе на долю преимущественно активного (R)-энантиомера приходится 99 % от общего количества циркулирующих энантиомеров.

Элиминация (выведение). В процессе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших его в дозе 150 мг, составила 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально попадает в организм женщины-партнера во время полового акта, является низким и может составлять примерно 0,3 мкг/мл. Этот уровень ниже того, который у лабораторных животных приводит к изменению потомства.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, наличия поражения почек или легкого либо умеренного поражения печени. Существуют доказательства, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени (R)-энантиомер медленнее элиминируется из плазмы крови.

Клинические характеристики.

Показания.

Бикалутамид-Виста 150 мг показан для монотерапии или в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местно распространенным раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Бикалутамид-Виста 150 мг также показан для лечения пациентов с местно распространенным неметастатическим раком предстательной железы, для которых хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или не могут быть применены.

Противопоказания.

Бикалутамид-Виста противопоказан для применения женщинам и детям.

Бикалутамид-Виста не следует назначать пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Противопоказано одновременное применение бикалутамида с терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и проявляет меньший ингибиторный эффект на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в процессе которых применяли антипирин как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии с бикалутамидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его применения в течение 28 дней с бикалутамидом.

Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь большое значение. Поэтому одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано. Также бикалутамид следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорины и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих лекарственных средств, особенно если есть признаки усиления влияния препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуют проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения бикалутамидом.

С осторожностью следует назначать Бикалутамид-Виста при применении лекарственных средств, которые могут подавлять окисление препарата (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации бикалутамида в плазме крови, что может обусловить усиление побочных эффектов лекарственного средства.

Исследования in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из участков его связывания с белками. Сообщалось об усилении эффектов варфарина и других кумариновых антикоагулянтов при их одновременном приеме с бикалутамидом. Поэтому в случае назначения бикалутамида пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуют проводить тщательный мониторинг протромбинового времени, также нужно рассмотреть вопрос о корректировке дозы антикоагулянтов.

В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать бикалутамид одновременно с лекарственными средствами, способными удлинить интервал QT или вызвать развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes), такими как антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Исследования взаимодействия проведены только с участием взрослых.

Особенности применения.

Лечение следует начинать под непосредственным наблюдением врача.

Бикалутамид активно метаболизируется в печени. Некоторые данные дают основание полагать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени выведение лекарственного средства замедляется, а это может привести к кумуляции бикалутамида. Поэтому бикалутамид следует с осторожностью применять пациентам с умеренными или тяжелыми поражениями печени.

Из-за возможности изменений функции печени следует периодически проводить контроль печеночных проб. Большинство изменений наблюдаются в течение первых 6 месяцев применения бикалутамида. Изредка при применении бикалутамида наблюдают тяжелые изменения со стороны печени, сообщают даже о летальных случаях. Если наблюдаются тяжелые изменения, лечение бикалутамидом следует прекратить.

При наличии объективных признаков прогрессирования заболевания и при повышенном уровне PSA (простатического специфического антигена) следует рассмотреть возможность прекращения терапии бикалутамидом.

Показано, что бикалутамид подавляет активность цитохрома Р450 (CYP 3A4), поэтому следует проявлять осторожность в случае одновременного его назначения с лекарственными средствами, метаболизирующимися преимущественно CYP 3A4.

В редких случаях сообщалось о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, принимавших бикалутамид 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия избыточного солнечного света или ультрафиолетового света и пользоваться солнцезащитными средствами во время приема бикалутамида 150 мг. Если реакция фоточувствительности является более стойкой и/или тяжелой, следует начать соответствующее симптоматическое лечение.

Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство. В случае установления непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT. У пациентов с факторами риска или с наличием удлинения интервала QT в анамнезе, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач должен до начала лечения бикалутамидом оценить соотношение риск/польза, учитывая потенциальный риск возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт». Антиандрогенная терапия может вызывать изменения в морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не оценивали и о таких изменениях у пациентов, получавших бикалутамид, не сообщали, пациентам и/или их партнерам во время лечения и в течение 130 дней после терапии бикалутамидом следует использовать эффективные методы контрацепции.

Сообщалось об усилении эффектов кумариновых антикоагулянтов у пациентов, одновременно принимавших бикалутамид, что может привести к увеличению протромбинового времени (ПВ) и международного нормализованного отношения (МНО). Некоторые случаи были связаны с риском возникновения кровотечения. Рекомендуется тщательно контролировать уровни ПВ/МНО, также нужно рассмотреть вопрос о корректировке дозы антикоагулянтов.

Вспомогательные вещества:

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Бикалутамид-Виста противопоказан для применения женщинам. Применение бикалутамида противопоказано женщинам в период беременности.

Кормление грудью.

Бикалутамид-Виста противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность.

Обратимое ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. У человека следует предполагать период субфертильности или бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бикалутамид-Виста не влияет на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако следует иметь в виду, что часто может возникать сонливость и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие это лекарственное средство, должны соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста: перорально по одной таблетке 150 мг один раз в сутки. Бикалутамид-Виста 150 мг следует принимать длительно, по крайней мере до 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Особые группы.

Почечная недостаточность: пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность: пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Бикалутамид-Виста противопоказан для применения детям.

Передозировка.

Нет данных о передозировке у людей.

Лечение. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, так как бикалутамид в значительной степени связывается с белками и не обнаруживается в неизмененном виде в моче. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции.

Побочные реакции указаны по частоте: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, ≤1/100), редкие (≥1/10000, ≤1/1000), очень редкие (≤1/10000), частота неизвестна (на основе доступных данных невозможно установить частоту возникновения).

1 Изменения со стороны печени редко бывают тяжелыми и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения либо после его прекращения.

2 Большинство пациентов, получающих бикалутамид 150 мг в качестве монотерапии, отмечают гинекомастию и/или болезненность молочных желез. В ходе исследования 5 % пациентов классифицировали эти симптомы как тяжелые. Гинекомастия может не исчезнуть самостоятельно после отмены терапии, особенно после длительного лечения.

3 Согласно правилам кодирования, используемым в исследованиях EPC, побочная реакция «сухость кожи» была закодирована под COSTART термином «сыпь». Поэтому отдельная частота ее возникновения не может быть определена для бикалутамида 150 мг, однако предполагается такая же частота, как для 50 мг лекарственного средства.

4 Включена в перечень побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о случаях поражения печени у пациентов, получавших бикалутамид 150 мг в группе открытого лечения в исследованиях Early Prostate Cancer programme (ЕРС).

5 Включена в перечень побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о случаях интерстициальной пневмонии в период рандомизированного лечения бикалутамидом 150 мг в исследованиях EPC.

Увеличение ПВ/МНО: в отчетах в течение пострегистрационного наблюдения сообщалось о взаимодействии кумариновых антикоагулянтов с бикалутамидом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Синтон Испания, С. Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. К/Кастелло, no1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.